2022年3月8日讯/生物谷BIOON/---嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）在难治性血液病肿瘤患者中诱发持久的反应。然而，较低的CAR T细胞活性，不良的定植，或住院期间的短暂持久性，都可能导致肿瘤进展或复发。此外，过度的CAR-T细胞扩增和激活可导致危及生命的细胞因子释放综合征（CRS）。因此，对CAR-T细胞群体的住院控制是至关重要的。

白细胞介素-2（IL-2）是一种激活T细胞的重要细胞因子，被认为是治疗癌症的一种方法。然而，IL-2的全身给药往往会导致严重的毒副作用，因此它的临床应用一直受到限制。

在一项新的研究中，来自美国Synthekine公司的研究人员报告了一种能够特异性地在体内控制CAR-T细胞的增殖和激活的正交IL-2受体/配体系统，在这种系统中，一种正交人IL-2（STK-009）选择性地与CAR-T细胞表面上表达的正交人IL-2Rβ（hoRb）配对。STK-009在存在和不存在肿瘤抗原的情况下让表达hoRb的CAR-T细胞增殖，并维持干细胞记忆T细胞（stem cell memory T cell, TSCM）和效应T细胞的存在。

CAR-T细胞制造管道，图片来自Gene Therapy, 2021, doi:10.1038/s41434-021-00254-w。

对T细胞进行基因改造使之表达受体hoRb，这种受体只能被STK-009激活。hoRb被引入到靶向CD19的CAR-T细胞中，并将这些表达hoRb的CAR-T细胞转移到患有淋巴瘤的小鼠身上。在这种临床前模型中，向接受表达hoRb的CAR-T细胞移植的小鼠受者给送STK-009促进了CAR-T细胞的激活、增殖和抗肿瘤功效，具有有限的全身毒副作用。因此，成对的正交细胞因子-正交细胞因子受体对可能提供一种更安全的方法来加强过继性细胞治疗。

在人类CAR难治性淋巴瘤的临床前模型中，STK-009治疗导致了表达hoRb的抗CD19-CD28ζ的CAR-T细胞（SYNCAR）的全身和瘤内增殖和激活。这种正交IL-2受体/配体系统通过在体内选择性地增殖和激活CAR-T细胞，在大型皮下淋巴瘤中提供完全的反应，即使CAR-T细胞的剂量大幅减少，也是如此。停用STK-009允许正常的CAR-T细胞收缩，从而限制了肿瘤抗原特异性T细胞激活所诱发的细胞因子释放综合征。这些数据表明，这种正交IL-2受体/配体系统提供了使CAR-T细胞疗法疗效最大化所需的体内控制。（生物谷 Bioon.com）